Noi strategii de identificare a compusilor farmacologic activi pe receptori cuplati cu proteine G (GPCR) orfani

Grant PN-II-RU-PD-500, Contract nr. 119/2010


Titlul proiectului: Noi strategii de identificare a compusilor farmacologic activi pe receptori cuplati cu proteine G (GPCR) orfani.
Proiect: PN-II-RU-PD-500, Contract nr. 119/5.08.2010
Program PN II: Resurse Umane
Tipul proiectului: Proiecte de cercetare postdoctorală - tip PD
Unitatea contractantă: UEFISCDI (Unitatea Executivă pentru Finanţarea Învăţământului Superior a Cercetării, Dezvoltării și Inovării)
Contractor: Institutul de Chimie Timisoara al Academiei Romane
Perioada: 24 luni (August-Decembrie 2010; Noiembrie 2012 -Mai 2014)
Suma totala: 340.000 RON
  2010: 50.000 RON
  2011: -
  2012: 22.000 RON
  2013: 170.000 RON
  2014: 98.000 RON
Director de proiect: Dr. Liliana Halip
email: lili.ostopovici@acad-icht.tm.edu.ro

Rezumat
Superfamilia receptorilor cuplaţi cu proteine G (GPCR) reprezintă una din cele mai importante clase de ţinte biologice în industria farmaceutică. Decodarea genomului uman a dezvăluit existenţa a aproximativ 800 de membrii GPCR, din care 400 sunt priviţi ca potenţiale ţinte de interes pentru industria medicamentelor. Identificarea liganzilor naturali a acestor GPCR contribuie semnificativ la înţelegerea mecanismului de reglare a semnalelor celulare şi furnizează oportunităţi de cercetare unice în procesul de descoperire al medicamentelor. In ciuda eforturilor considerabile întreprinse în acest scop în cadrul unor instituţii academice sau în industria farmaceutică, peste 100 de membrii GPCR nu au încă identificat ligandul natural, fiind denumiţi receptori orfani GPCR. Deoarece metodele experimentale nu mai reprezintă o alternativă rezonabilă, metodele computaţionale devin un instrument incontestabil în găsirea şi validarea de noi liganzi pentru receptorii orfani GPCR. Proiectul de faţă dezvoltă cu ajutorul tehnicilor moderne de bio- şi cheminformatică o strategie inovatoare pentru identificarea de liganzi activi pe receptorii orfani GPCR.

Scopul principal urmărit:
Proiectul urmăreşte implementarea unei noi metodologii de lucru pentru identificarea şi dezvoltarea de compuşi farmacologic activi pe receptorii cuplaţi cu proteine G (GPCR) orfani, indispensabili pentru stabilirea identităţii fiziologice a unui receptor şi implicit pentru rezolvarea patologiei afecţiunilor generate de disfuncţionalităţi ale receptorilor orfani. Strategia promovată este condusă prin intermediul tehnicilor de chimie computaţională şi vizează valorificarea similarităţii secvenţiale şi structurale existente în familia receptorilor GPCR, explorarea interacţiilor ligand-receptor şi identificarea fundamentelor determinante pentru manifestarea afinităţii unui compus pentru un receptor orfan. Realizarea acestor obiective determină crearea de oportunităţi fără precedent pentru procesul de descoperire al medicamentelor.

Stadiul actual al proiectului. Raportări.
Anul 1 August-Decembrie 2010: Rezultatele obţinute în această perioadă corespund în totalitate cu rezultatele preconizate în Anexa II a contractului de finantare nr. 119/5.08.2010. Detalierea amănunţită a activităţilor efectuate este prezentată în raportarea efectuată în Decembrie 2010.
Anul 2 Noiembrie-Decembrie 2012: Rezultatele obţinute în această perioadă corespund cu rezultatele preconizate în Anexa II a contractului de finantare nr. 119/5.08.2010 . Activităţilor efectuate în această perioadă este prezentată pe larg în raportarea efectuată în Decembrie 2012.
Anul 3 Ianuarie-Decembrie 2013: Rezultatele obţinute în această perioadă corespund cu rezultatele preconizate în Anexa II a contractului de finantare nr. 119/5.08.2010. Activităţile efectuate în această perioadă este prezentată pe larg în raportarea efectuată în Decembrie 2013.
Anul 4 Ianuarie-Iulie 2014: Rezultatele obţinute în această perioadă corespund cu rezultatele preconizate în Anexa II a contractului de finantare nr. 119/5.08.2010. Detalierea activităţilor efectuate în această perioadă este prezentată pe larg în raportarea efectuată în Iulie 2014.
Rezultatele obţinute pe întreaga activitate de derulare a proiectului sunt cuprinse în raportul de sinteză.

Manifestări ştiinţifice:
1. Ostopovici-Halip L., Bora A Orphan GPCRs: still a challenge? Proceedings of the Fifth Edition of the Symposium New Trends and Strategies in the Chemistry of the Advanced Materials, 3-4 November 2011, Timisoara, Romania, pag. 134 (ISSN: 2065-0760).
2. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Innovative solutions for G-protein coupled receptors deorphanization Proceedings of the 13th Timisoara`s Academic Days, Timisoara, Romania, 13-14 Iunie, 2013 p. 58.
3. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Key molecular features of the orphan G-protein coupled receptor (oGPCR). Proceedings of the 13th Timisoara`s Academic Days, Timisoara, Romania, 13-14 Iunie, 2013 p. 38.
4. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Structurally conserved motifs in pharmacologically relevant class B and C G-protein-coupled receptors (GPCR). 44th IUPAC World Chemistry Congress, 11-16 August 2013, Istanbul, Turcia, p.1307.
5. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. A potential strategy for GPCR de-orphanization. 44th IUPAC World Chemistry Congress, 11-16 August 2013, Istanbul, Turcia, p.1308.
6. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Template Structure Selection for Homology Modeling of Class A Orphan G-protein Coupled Receptors. International Conference of Physical Chemistry ROMPHYSCHEM 15, 11-13 September 2013, Bucharest, Romania. p34.
7. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Template Structure Selection for Homology Modeling of Class A Orphan G-protein Coupled Receptors. acceptată la International Conference of Physical Chemistry ROMPHYSCHEM 15, 11-13 September 2013, Bucharest, Romania. p34.
8. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Alternative Approaches For G-Protein Coupled Receptors Deorphanization. Proceedings of the New Trends And Strategies In The Chemistry Of Advanced Materials With Relevance In Biological Systems, Technique And Environmental Protection, Timisoara, Romania, 5-6 Iunie, 2014 p. 58.
9. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Homology Modeling of Orphan G-Protein Coupled Receptors (oGPCR). Proceedings of the New Trends And Strategies In The Chemistry Of Advanced Materials With Relevance In Biological Systems, Technique And Environmental Protection, Timisoara, Romania, 5-6 Iunie, 2014 p. 58.
10. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa, Structurally Conserved Residues In The Transmembrane Domain Of G-Protein Coupled Receptors. Proceedings of the New Trends And Strategies In The Chemistry Of Advanced Materials With Relevance In Biological Systems, Technique And Environmental Protection, Timisoara, Romania, 5-6 Iunie, 2014 p. 58.
11. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa, Orphan GPCR phylogeny based on sequence conservation and dissimilarity. urmează să fie susţinut la conferinţa internaţională MolMod2014 13-15 Noiembrie, Cluj-Napoca, România.
12. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa, Molecular modeling of human MTR1A binding site. urmează să fie susţinut la conferinţa internaţională 20th ISAEP, 22 Septembrie 2014, Szeged, Ungaria.

Publicaţii
1. Liliana Ostopovici-Halip and Ramona Rad-Curpan, Modeling of ligand binding to dopamine D2 receptor, J. Serb. Chem. Soc. (2013), doi: 10.2298/JSC130208046O. (pdf).
2. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Approaches to G-Protein Coupled Receptors Deorphanization: The GPR32 Case Study - acceptată spre publicare la Revue Roum. Chim, octombrie 2013. (pdf).
3. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa. Template Structure Selection for Homology Modeling of Class A Orphan G-protein Coupled Receptors - Revue Roum. Chim - acceptată spre publicare la Revue Roum. Chim, octombrie 2013. (pdf).
4. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa, Evolutionary relationships among orphan GPCR based on sequence similarity, conservation and diversity trimisă spre publicare la Molecular Phylogenetics and Evolution în Iulie 2014. (pdf).
5. Liliana Ostopovici-Halip, Cristian G. Bologa, Blind Docking : Predicting The Structure And The Ligand Binding To The Human 5HT1B And 5HT2B Receptors trimisă spre publicare la Central European of Journal of Chemistry în iulie 2014. (pdf).
6. Liliana Halip, Ramona Rad, Ana Borota, Alina Bora, Insight The Binding Site Of Human Melatonin Mtr1a Receptor trimisă spre publicare la Revue Roumaine de Chimie, August 2014 (pdf).