REACTIVITATEA CHIMICA - CAUZA MAJORA DE REZULTATE FALSE
IN TESTAREA BIOLOGICA DE CAPACITATE RIDICATA?


Proiect PN II PD, Contract nr. 174/2010


Titlul proiectului: Reactivitatea chimică - cauza majoră de rezultate false în testarea biologică de capacitate ridicată?
Proiect: PN-II-RU-PD-502, Contract nr. 174/5.08.2010
Program PN II: Resurse Umane
Tipul proiectului: Proiecte de cercetare postdoctorală - tip PD
Unitatea contractantă: UEFISCDI (Unitatea Executivă pentru Finanţarea Învăţământului Superior a Cercetării, Dezvoltării și Inovării)
Contractor: Institutul de Chimie Timişoara al Academiei Române
Perioada: 24 luni (August 2010 - Mai 2011; Iulie 2013 - Iulie 2014)
Suma totală: 257.200 RON
  2010: 44.000 RON
  2011: 106.700
  2012: -
  2013: 63.000 RON
  2014: 39.000 RON
Project Manager: Ramona Curpăn, PhD
email: rcurpan@acad-icht.tm.edu.ro


Aplicaţie Web-based pentru identificarea compuşilor cu promiscuitate ridicată din Pubchem:
Chemical Reactivity And Biological Promiscuity

Rezumat:
In contextul actual al proiectarii medicamentelor chimia computationala si cheminformatica au atins un nivel de complexitate si dezvoltare suficient de ridicat astfel incat sa furnizeze uneltele necesare pentru a permite indeplinirea dezideratul principal al acestui domeniu descoperirea de structuri ghid noi cu afinitate fata de tinta farmacologica de interes si proprietati de biodisponibilitate bune pentru a fi optimizate la medicamente.
Proiectul de fata se incadreaza, din punctul de vedere al tematici propuse, in domeniul de mare interes al proiectarii rationale de medicamente. Analiza atenta pe ultima decada a fluxului principal de jurnale din domeniu a subliniat lipsa unor studii teoretice detaliate care sa explice promiscuitatea unui compus (activ in numeroase teste biologice si fata de tinte diferite; prin tinta se intelege proteina, receptor, enzima sau o interactie in test fenotipic), sursa de rezultate fals pozitive in screening-ul biologic. In cadrul acestui proiect utilizam metodele chimiei computationale pentru a efectua o analiza retrospectiva a listei de compusi activi publicati in Pubchem. Motivatia acestei analize este de a evalua, prin prisma rezultatelor biologice, promiscuitatea unui compus si de a stabili o corelatie intre aceasta si reactivitatea chimica, cuantificata prin indicii de reactivitate. Aceasta analiza poate furniza o lista de compusi reactivi, evaluati corect, care va fi publicata pe un web site dezvoltat de noi si care pot fi evitati pe viitor din listele de compusi activi rezultati din screening-ul primar.

Scopul principal urmarit:
Proiectul de fata isi propune utilizarea metodelor chimiei computationale pentru testarea ipotezei conform careia compusii electrofili si cei care genereaza radicali liberi printr-un procesul de ciclare redox produc majoritatea rezultatelor fals pozitive in screening-ul biologic de productivitate ridicata (high-throughput screening, HTS). Deoarece HTS este una dintre cele mai utilizate si costisitoare metode de identificare de noi structuri bioactive in industria farmaceutica, recunoasterea si evitarea cat mai precoce a acestor compusi fals activi va accelera substantial procesul de descoperire de noi medicamente, permitand ghidarea eforturilor ulterioare asupra compusilor intradevar activi pe tinta farmacologica dorita.

Obiective urmarite:
1. De a estima daca compusii care apar ca activi in multiple teste biologice diferite, au caracter electrofil sau redox, indicand o reactivitate marita a acestora si fiind o posibila sursa de compusi fals pozitivi pentru screening-urile ulterioare.
2. Stabilirea si elaborarea metodologiei de lucru in vederea construirii si selectarii celor mai performante modele de corelare a promiscuitatii biologice cu reactivitatea chimica.

Raportări:
Raport privind activitatile derulate in anul 2010 in cadrul proiectului: Raport
Raport privind activitatile derulate in anul 2011 in cadrul proiectului: Raport
Raport privind activitatile derulate in perioada Iulie – Decembrie 2013 in cadrul proiectului: Raport
Raport privind activitatile derulate in perioada Ianuarie - Iulie 2014: Raport

Manifestări ştiinţifice:
1. Ramona CURPĂN, Cristian BOLOGA. Reactivity descriptors for biological active compounds, Proceedings of the 12th Timisoara`s Academic Days, 26-27 mai 2011, Timişoara, România.
2. Ramona CURPĂN, Cristian BOLOGA. A DFT Approach to Explain the Biological Behavior of Some Pubchem Compounds, International Conference of Physical Chemistry ROMPHYSCHEM 15, 11-13 septembrie 2013, Bucureşti, România.
3. Ramona Curpăn, Sorin Avram, Robert Vianello, Cristian Bologa. Biological promiscuity of HTS hits evaluated via chemical reactivity descriptors, New trends and strategies in the chemistry of advanced materials with relevance in biological systems, technique and environmental protection, 7th Edition, 5-6 iunie 2014, Timişoara.

Publicaţii:
1. Ramona Curpăn, Sorin Avram, Robert Vianello, Cristian Bologa. Exploring the biological promiscuity of high-​throughput screening hits through DFT calculations. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 2461-2468, DOI: 10.1016/j.bmc.2014.02.055. (FI2012 = 2.903)
2. Ifeyinwa Obiorah, Surojeet Sengupta, Ramona Curpan, V. Craig Jordan. Defining the Conformation of the Estrogen Receptor Complex That Controls Estrogen-Induced Apoptosis in Breast Cancer, Molecular Pharmacology 2014, 85(5), 789-799, DOI: 10.1124/mol.113.089250. (FI2012 = 4.411)
3. Philipp Y. Maximov, Daphne J. Fernandes, Russell E. McDaniel, Cynthia B. Myers, Ramona F. Curpăn, V. Craig Jordan. Influence of the length and positioning of the antiestrogenic side chain of endoxifen and 4-hydroxytamoxifen on gene activation and growth of estrogen receptor positive cancer cells, Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(11), 4569-4583, DOI: 10.1021/jm500569h. (FI2012 = 5.614)
4. Ramona Curpăn, Sorin Avram, Robert Vianello, Cristian Bologa. Biological promiscuity of HTS hits evaluated via chemical reactivity descriptors, trimis spre publicare la Rev. Roum. Chim.

Publicaţii care menţioneaza proiectul la secţiunea Aknowledgements:
1. Sergiu A. Chicu, Melania Munteanu, Ioana Citu, Codruta Şoica, Cristina Dehelean, Cristina Trandafirescu, Simona Funar-Timofei, Daniela Ionescu, Georgeta M. Simu. The Hydractinia Echinata test-system. III: Structure-toxicity relationship study of some azo-, azo-anilide, and diazonium salt derivatives, Molecules, 2014, 19(7), 9798-9817, DOI:10.3390/molecules19079798, (FI2012 = 2.428).
2. Mihaela F. Petric, Manuela E. Crisan*, Yurii M. Chumakov, Richard A. Varga, Andreea Micle, Ion Neda, Gheorghe Ilia. Structural and Ab Initio studies on the polymorphism of iminophosphorane (CH3C6H4)3P=NP[(=O)(OPh)2], aflat sub revizie la revista New Journal of Chemistry, ID manuscrisului NJ-ART-07-2014-001171, (FI2012 = 2.966)