STRATEGII INOVATIVE DE MODELARE IN SILICO A PROMISCUITĂȚII COMPUȘILOR EVALUAȚI IN TESTĂRI BIOLOGICE DE CAPACITATE RIDICATĂ (iPEHTS)

Cod PNII-RU-TE-2014-4-0422, Contract Nr. 98/0.10.2015

Program PN II: Resurse Umane
Tipul proiectului: Proiecte de cercetare pentru stimularea constituirii de tinere echipe de cercetare independente - tip TE
Unitatea contractantă: UEFISCDI (Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului Superior a Cercetării, Dezvoltării și Inovării)
Unitatea contractoare: Institutul de Chimie Timișoara al Academiei Române
Perioada: 24 luni (Octombrie 2015- Septembrie 2017)

Valoare totală: 550 000 Lei
Valoare în 2015: 84 525 Lei
Valoare în 2016: 319 700 Lei
Valoare în 2017: 145 775 Lei

Director de proiect: Dr. Ramona-Florentina CURPĂN
Membrii:
Dr. Sorin Iancu AVRAM, Dr. Mirela Alina BORA, Dr. Liliana HALIP, Drd. Marius-Nicolae MIOC, Drd. Maria Cristina PROKS

Rezumat:

  În prezent, testarea biologică de capacitate ridicată (HTS) a devenit procedura standard de evaluare a librăriilor mari de compuși, în fazele inițiale ale procesului de descoperire de medicamente și produse agrochimice. Se știe că rezultatele din HTS sunt afectate masiv de erori cauzate de proprietățile biologice și fizico-chimice ale moleculelor din librăriile de testare. Astfel de compuși interferează cu metoda de detectare a semnalului în test (compuși fluorescenți și reactivi, inhibitori de luciferază) sau formează agregați funcționali în mediul de testare. În consecință, rezultatele fals-pozitive sunt generate de activitatea biologică aparentă sau nespecifică față de ținte biologice neînrudite, în multiple teste HTS. Scopul acestui proiect este de a dezvolta o metodologie inovativă de prezicere a compușilor promiscui (frecvent activi, FHs). În aceast efort vom folosi PubChem Bioassay (conține >1 milion de teste biologice), o serie de descriptori moleculari/fragmente și algoritmi de actualitate pentru a genera modele de predicție a compușilor cu reactivitate ridicată, fluorescenți, inhibitori de luciferază și agregatori funcționali. Pentru prima dată, cele mai eficiente modele vor fi integrate într-o abordare unitară pentru a prezice FHs, ajutând pe viitor în luarea deciziilor în HTS și accelerând dezvoltarea de substanțe chimice. Astfel, proiectul propus oferă o explorare sistematică, fără precedent, a limitărilor metodelor cheminformatice actuale de a prezice FHs.
Scopul proiectului: Dezvoltarea unei metodologii noi, inovative de detectare precoce a compușilor frecvent activi (cu promiscuitate bilogică ridicată) din librăriile pentru testarea biologică de capacitate ridicată (HTS), abordând sursele cunoscute de erori majore: fluorescența, inhibarea luciferazei, reactivitatea ridicată și agregarea funcțională.

Obiective:

  1. Compilarea seturilor de date pentru modelare FHs.
  2. Modelarea inhibitorilor de luciferază.
  3. Modelarea compușilor fluorescenți.
  4. Modelarea compușilor cu reactivitate ridicată.
  5. Modelarea agregaților coloidali.
  6. Dezvoltarea unei metodologii integrate pentru predicția FHs.

Diseminarea rezultatelor
ARTICOLE
  1. Avram S., Bora A., Halip L., Curpăn R. Modeling kinase inhibition using highly confident data sets. J. Chem. Inf. Model., 2018, 58 (5), 957–967. FI2018 = 3.304
  2. Curpăn R., Avram S., Bora A., Halip L., Bologa C., Chemical reactivity in biological promiscuous compounds, Revue Roumaine de Chimie, 2018, 63(7-8), 749-757. FI 2018 = 0.370
  3. Borota A., Funar-Timofei S., Bora A., Curpan R., Homology model for Tribolium castaneum smoothened receptor as potential target for pesticides, Revue Roumaine de Chimie, 2018, 63 (7-8), 759-764 FI 2018 = 0.370
  4. Maximov P.Y., Abderrahman B., Curpăn R.F., Hawsawi Y.M., Fan P., Jordan V.C. A unifying biology of sex steroid-induced apoptosis in prostate and breast cancers. Endocrine-Related Cancer, 2018, 25, R83-R113. FI 2018 = 5.331
  5. Maximov P.Y., Abderrahman B., Fannig S.W., Sengupta S., Fan P., Curpăn R.F.,Quintana Rincon D.M., Greenland J.A., Rajan S.S., Greene G.L., Jordan V.C. Endoxifen, 4-hydroxytamoxifen and an estrogenic derivative modulate estrogen receptor complex mediated apoptosis in breast cancer. Mol. Pharmacol., 2018, 94(2), 812-822. FI 2018 = 3.978
  6. Bora A., Avram S., Ciucanu I., Raica M., Avram S. Predictive models for fast and effective profiling of kinase inhibitors. J. Chem. Inf. Model., 56(5), 895-905, 2016. FI2015 = 3.657
  7. Avram S, Curpan R, Bora A, Neanu C, Halip L. Enhancing molecular promiscuity evaluation through assay profiles. Pharm Res. 2018, 35:240, doi: 10.1007/s11095-018-2523-1. FI 2018 = 3.335

MANIFESTĂRI ŞTIINŢIFICE
PREZENTĂRI ORALE:
  1. Curpăn R, Avram S., Bora A., Halip L. In-silico modeling of promiscuous compounds in high-throughput screening. 11th European Conference on Theoretical and Computational Chemistry, EUCO-TCC, 4-7 September 2017, Barcelona, Spain, Book of Abstracts, p. 62, OC26, comunicare orală.
  2. Curpăn R., Avram S., Bora A., Halip L., Kurunczi L. Biological promiscuity modeled using in-silico tools. The 10th Edition of New Trends and Strategies in the Chemistry of Advanced Materials with Relevance in Biological systems, Technique and Environmental Protection, 8-9 June 2017, Timisoara, Romania, Book of Abstracts, ISSN 2065-0760, pag 18, L11, lecture.

Postere
  1. Curpăn R., Avram S., Bora A., Halip L., Minimizing false-positive rates in high-throughput screening: predictors for fluorescent compounds, 11th European Conference on Theoretical and Computational Chemistry, EUCO-TCC, 4-7 September 2017, Barcelona, Spain, Book of abstracts, pag. 114, P20.
  2. Bora A., Halip L., Curpăn R., Avram S. Minimizing false-positive rates in high throughput screening (HTS): prediction of luciferase inhibitors. 11th European Conference on Theoretical and Computational Chemistry, EUCO-TCC, 4-7 September 2017, Barcelona, Spain, Book of abstracts, pag. 106, P12.
  3. Avram S., Bora A., Halip L., Curpăn R. Development of reliable prediction models for the efficient profiling of kinase inhibitors. 11th European Conference on Theoretical and Computational Chemistry, EUCO-TCC, 4-7 September 2017, Barcelona, Spain, Book of abstracts, pag. 103, P09.
  4. Bora A., Avram S., Halip L., Curpăn R. Description of PUBCHEMKININA: a comprehensive dataset of kinase inactive compounds. 11th European Conference on Theoretical and Computational Chemistry, EUCO-TCC, 4-7 September 2017, Barcelona, Spain, Book of abstracts, pag. 171, P77.
  5. Halip L., Avram S., Bora A., Curpăn R. Mapping the chemical space of kinase inhibitors. 11th European Conference on Theoretical and Computational Chemistry, EUCO-TCC, 4-7 September 2017, Barcelona, Spain, Book of abstracts, pag. 105, P31.
  6. Bora A., Halip L., Curpăn R., Avram S. A survey of electronic properties influence on biological activity of flavonoids. The 10th Edition of the Symposium New Trends And Strategies In The Chemistry Of Advanced Materials With Relevance In Biological Systems, Technique And Environmental Protection, 08-09 June, 2017, Timişoara, Romania, Book of abstracts, ISSN: 2065-0760, pag. 67, P32.
  7. Avram S., Bora A., Curpăn R., Halip L. The computation of prediction intervals in kinase inhibitor modelling. The 10th Edition of the Symposium New Trends And Strategies In The Chemistry Of Advanced Materials With Relevance In Biological Systems, Technique And Environmental Protection, 08-09 June, 2017, Timişoara, Romania, Book of abstracts, ISSN: 2065-0760, pag. 95, P44.
  8. Halip L., Avram S., Bora A., Curpăn R. A novel tool for the chemical space mapping of biological active compounds. The 10th Edition of the Symposium New Trends And Strategies In The Chemistry Of Advanced Materials With Relevance In Biological Systems, Technique And Environmental Protection, 08-09 June, 2017, Timişoara, Romania, Book of abstracts, ISSN: 2065-0760, pag. 56, P23.
  9. Curpăn R., Avram S., Halip L., Bora A., Ursu O., Bologa C., Oprea T.I.
    Chemical reactivity in biological promiscuous compounds
    21st EuroQSAR Where Molecular Simulations Meet Drug Discovery, September 4-8, 2016, Verona, Italy, Book of Abstracts, p.134, P053.
  10. Avram S., Bora A., Halip L., Curpan R.
    Measuring the prediction errors for kinase inhibitor models
    21st EuroQSAR - 21st European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationship - Where Molecular Simulations Meet Drug Discovery 4-8September 2016, Verona, Italia, Book of abstracts, pag.96, P015.
  11. Bora A., Avram S., Halip L., Curpan R.
    PubChemKinIna: a consistent dataset of kinase inactive compounds
    21st EuroQSAR - 21st European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationship - Where Molecular Simulations Meet Drug Discovery 4-8September 2016, Verona, Italia, Book of abstracts, pag.110, P029.
  12. Halip L., Avram S., Bora A., Curpăn R., Ursu O., Bologa C., Oprea T.I.
    Virtual biological fingerprints for mining kinase inhibitors
    21st EuroQSAR Where Molecular Simulations Meet Drug Discovery, September 4-8, 2016, Verona, Italy, Book of Abstracts, p. 190, P109.
  13. Avram S., Bora A., Curpan R., Halip L., Dragos B., Mioc M., Kurunczi L.
    Versatile biological fingerprints for mining large chemical libraries
    The 9th Edition of the Symposium New trends and strategies in the chemistry of advanced materials with relevance in biological systems, technique and environmental protection, 09-10 June, 2016, Timişoara, Romania, Book of abstracts, ISSN: 2065-0760, pag. 80, P38.
  14. Curpăn R., Neanu C., Avram S., Bora A., Halip L., Kurunczi L., Bologa C.
    Semiempiric quantum-chemical methods used in the prediction of biological promiscuity
    The 9th Edition of New Trends and Strategies in the Chemistry of Advanced Materials with Relevance in Biological systems, Technique and Environmental Protection, 9-10 June 2016, Timisoara, Romania, Book of abstracts, ISSN 2065-0760, pag. 53, P15.
  15. Mioc M., Bora A., Ramona CURPĂN1, Liliana HALIP1, Sorin AVRAM1, Ludovic KURUNCZI
    Modeling the kinase bioactivity space
    The 9th Edition of New Trends and Strategies in the Chemistry of Advanced Materials with Relevance in Biological systems, Technique and Environmental Protection, 9-10 June 2016, Timisoara, Romania, Book of abstracts, ISSN 2065-0760, pag. 95, P47.
  16. Bogdan DRAGOŞ, Alina BORA, Ramona CURPĂN, Liliana HALIP, Sorin AVRAM, Ludovic KURUNCZI
    A kinome-based evaluation of bio-selective flavonoids
    The 9th Edition of New Trends and Strategies in the Chemistry of Advanced Materials with Relevance in Biological systems, Technique and Environmental Protection, 9-10 June 2016, Timisoara, Romania, Book of abstracts, ISSN 2065-0760, pag. 89, P43.

Conferințe:
  1. Curpăn R., Avram S., Bora A., Halip L., Dragoş B., Mioc M., Kurunczi L.
    Innovative cheminformatics tool to predict biological promiscuity
    The 9th Edition of New Trends and Strategies in the Chemistry of Advanced Materials with Relevance in Biological systems, Technique and Environmental Protection, 9-10 June 2016, Timisoara, Romania, Book of abstracts, p. 64, ISSN 2065-0760, pag 30, L9, lecture.
  2. Curpăn R, Avram S., Bora A., Halip L., Dragos B., Mioc M., Kurunczi L.
    Chemoinformatics tool for biological promiscuity prediction
    Actual Trends in Chemoinformatics, 7 July 2016, Timişoara, Romania.

Dezvoltare aplicaţie
  • MPP, Molecular Promiscuity Predictor – aplicaţie disponibilă gratis on-line pe pagina proiectului (http://chembioinf.ro/en/Grants/) utilizată pentru predicţia compuşilor cu potenţial de fals-pozitivi în testarea biologică de volum ridicat (HTS) şi\sau a compuşilor neselectivi\nespecifici.

Formarea resursei umane în cadrul proiectului
  • Susţinerea doctorandului Mioc Marius Nicolae în pregătirea şi elaborarea tezei de doctorat intitulată: “Proiectarea, sinteza și testarea unor compusi bioactivi noi, potentiale medicamente pentru caile de semnalizare in cancerul de colon” susţinută public în data de 30.08.2017 în cadrul IOD - Institutul de Chimie Timişoara al Academiei Române.

Raportări:
Etapa I: Raport (pdf)
Etapa II: Raport (pdf)
Etapa III: Raport (pdf)